De Longhi begann seine berufliche Laufbahn in den 1930er Jahren, als er für die italienische Möbelfirma Cassina arbeitete. Dort entwickelte er seinen unverwechselbaren Stil, der sich durch einfache, geometrische Formen, Liebe zum Detail und die Verwendung hochwertiger Materialien auszeichnet.
Im Laufe seiner Karriere arbeitete De Longhi mit vielen bekannten Designern und Architekten zusammen, wie z. B. Gio Ponti und Alberto Rosselli. Er war auch an der Gestaltung mehrerer Designausstellungen beteiligt, darunter die berühmte Triennale in Mailand.
Zu De Longhis bekanntesten Werken gehören der Stuhl Leggera, der Tisch Tavolo Con Ruote und der Sessel Sella, die alle drei in den 1950er und 1960er Jahren von Cassina produziert wurden. Diese Stücke gelten heute als Klassiker des italienischen Designs und werden in Museen auf der ganzen Welt ausgestellt.
Piero de Longhi starb 1970, aber sein Einfluss auf das zeitgenössische Design ist bis heute bedeutend.